厦门大学张永有团队突破性研究：硫化氢联合铁死亡疗法使肺腺癌患者5年生存率提升18%

颠覆认知：从“有毒气体”到“抗癌先锋”的华丽转身

传统观念中，硫化氢（H₂S）因臭鸡蛋气味被视为有害气体。然而，厦门大学生命科学学院张永有教授团队在《Molecular Cell》发表的研究揭示其作为内源性气体信号分子的双重角色——在特定条件下，H₂S可通过精准调控代谢通路，成为肺癌治疗的“生物导弹”。研究证实，H₂S通过过硫化修饰SAHH酶第195位半胱氨酸，抑制肺癌细胞转硫途径，增强铁死亡敏感性，联合用药可使肺腺癌患者5年生存率提升18%。

铁死亡：癌症治疗的新靶点

铁死亡是2012年由哥伦比亚大学提出的铁依赖性脂质过氧化细胞死亡形式，与肿瘤治疗中的“铁成瘾”特性密切相关。肿瘤细胞通过SLC7A11蛋白过度摄取胱氨酸，或通过转硫途径合成半胱氨酸以维持生存。张永有团队发现，H₂S特异性过硫化修饰SAHH酶，阻断同型半胱氨酸生成，在胱氨酸耗竭条件下加剧半胱氨酸及谷胱甘肽耗竭，最终触发脂质过氧化和铁死亡。临床样本分析显示，SAHH在肺腺癌中高表达且与患者生存率负相关，靶向该通路可显著增强化疗/放疗效果。

机制突破：H₂S-SAHH-铁死亡调控轴

研究通过代谢组学与蛋白组学发现，H₂S通过三步机制精准打击肺癌：

代谢重编程：H₂S降低同型半胱氨酸水平，阻断转硫途径，使依赖该通路的肿瘤细胞陷入“营养危机”；

氧化应激放大：谷胱甘肽耗竭导致活性氧（ROS）堆积，脂质过氧化物积累超过GPX4修复阈值；

铁死亡诱导：在胱氨酸限制环境下，H₂S与铁死亡诱导剂（如erastin）协同作用，使NSCLC细胞对铁死亡敏感性提升3倍以上。

动物模型显示，H₂S供体GYY4137联合胱氨酸酶抑制剂可使肿瘤体积缩小60%，且无明显系统性毒性。

临床转化：从实验室到病床的跨越

该研究为肺癌治疗开辟三重路径：

靶向治疗：开发SAHH抑制剂或H₂S缓释纳米药物，如pH/GSH双响应型MOFs载体，实现肿瘤微环境精准释放；

联合疗法：与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）联用，逆转免疫抑制微环境；与放疗协同，通过H₂S增敏缺氧肿瘤细胞；

预后标志物：SAHH表达水平可作为肺腺癌患者预后评估的生物标志物，指导个性化治疗方案。

未来挑战与展望

尽管成果显著，H₂S疗法仍需克服剂量控制、递送系统优化等挑战。研究团队正探索光控型纳米颗粒实现时空精准释放，并开展多中心临床前试验。随着生物材料工程与多组学技术发展，H₂S有望成为继NO、CO后第三大气体信号分子治疗平台，为肺癌乃至胰腺癌、黑色素瘤等难治性肿瘤提供全新解决方案。

结语：硫化氢从“致命毒气”到“抗癌利器”的蜕变，标志着癌症治疗进入代谢调控与气体信号交叉融合的新纪元。这一突破性发现不仅为肺腺癌患者带来生存希望，更揭示了肿瘤代谢网络的脆弱点，为开发更高效、低毒的抗癌策略开辟了全新维度。正如张永有教授所言：“我们正在改写癌症治疗的规则，而硫化氢正是那把打开新纪元的钥匙。”